Suzana Herculano-Houzel
Sexo é um assunto tão importante em termos biológicos e evolutivos (pois, afinal, é quem torna possível a continuidade das espécies) que existem regiões do cérebro dedicadas a ele. Várias ficam no hipotálamo, estrutura responsável pela regulação de vários aspectos do funcionamento do corpo, como a freqüência cardíaca, a pressão arterial e, acredite, comportamentos razoavelmente complexos como a aproximação sexual e mesmo a cópula.
Mexa no hipotálamo do jeito certo, e você mexerá no comportamento sexual do animal. Em artigo publicado esta semana na revista da Academia Nacional de Ciências dos EUA, um grupo de pesquisadores mostrou que o bloqueio da produção de um único receptor para hormônios femininos em uma área específica do hipotálamo é suficiente para abolir o comportamento sexual de camundongas. Com o hipotálamo, e somente o hipotálamo, tornado insensível a estrogênio, camundongas adultas deixam de aceitar investidas dos machos. Pior: elas passam a rejeitá-los. E tudo isso porque um único gene foi silenciado.
Outros artigos publicados recentemente também acrescentaram lenha à fogueira da preferência sexual, e dessa vez em humanos. Dois estudos de pesquisadores do Instituto Karolinska, na Suécia, mostraram recentemente que diferenças no hipotálamo estão associadas a uma de nossas características individuais mais fundamentais: a sexualidade.
Para desespero daqueles que acham que podem “consertar” as preferências sexuais dos outros (e geralmente para consolo das partes mais interessadas), toda a neurociência aponta para uma determinação biológica (genética e hormonal) da preferência sexual, e precoce, ainda no útero. Que padres e políticos esperneiem à vontade, mas não há qualquer evidência de que o ambiente social influencie a preferência sexual humana. Cerca de 10% dos homens e das mulheres procuram preferencialmente parceiros do mesmo sexo, e o número não muda entre pessoas criadas por pai e mãe, dois pais, duas mães, com religião ou sem ela. Não se trata, portanto, de “opção” sexual, tanto que tentativas sociais de convencer humanos ou outros animais a mudar de preferência ou identidade sexual nunca deram muito certo. Ao que parece, a preferência sexual está associada à maneira como o hipotálamo responde a feromônios, segundo os dois estudos suecos.
Feromônios são substâncias produzidas por indivíduos de uma espécie que são detectadas por outros indivíduos da mesma espécie e produzem nestes alterações fisiológicas e comportamentais, sempre de cunho social. Numa definição ainda mais ampla e curiosa, feromônios são usados pelas mais variadas espécies, das leveduras que fermentam a cerveja aos javalis, passando pelo ser humano, para unir gametas, promovendo o encontro dos seres que os transportam. O esquema é engenhoso: cada indivíduo produziria o feromônio característico da sua espécie, na versão “homem” ou “mulher”, dependendo do tipo de gameta produzido, e esse feromônio surtiria um efeito avassalador sobre o cérebro de indivíduos do sexo oposto. Portadores de gametas de um e outro tipo então se aproximariam, passando pela versão de paixonite aguda possível àquela espécie, e acabariam por, digamos, colocar seus gametas em contato. Se tudo funciona, o casal é premiado com um rebento, que por sua vez produzirá certos feromônios e será atraído por outros, de acordo com seu sexo – e o esquema se auto-propaga.
Todos os feromônios são voláteis: entram pelo nariz, onde são detectados pelo órgão vomeronasal (e não pelo epitélio olfativo, razão pela qual não têm cheiro detectável), e esse órgão encaminha a informação ao hipotálamo. O comportamento que se segue parece depender radicalmente de como o hipotálamo se ativa em resposta. Nos homens heterossexuais, mas não nas mulheres heterossexuais, o hipotálamo responde fortemente ao feromônio feminino EST (estra-1,3,5(10),16-tetrae-3-nol). Ao contrário, nessas mulheres, e não nesses homens, o hipotálamo responde ao feromônio masculino AND (4,16-androestadie-3-nona). Com tudo o que se conhece sobre a região envolvida do hipotálamo, deve se seguir uma cascata de eventos em outras regiões do cérebro, como a amígdala, o córtex cerebral e o sistema de recompensa, que provocam excitação sexual e fazem com que se busque o dono, ou a dona, do feromônio que ativou o hipotálamo. E assim eles preferirão se aproximar delas, e elas, deles – sem saber que tudo começou no nariz.
Segundo os estudos suecos, no entanto, nem todo hipotálamo masculino responde a feromônios femininos, e nem todo hipotálamo feminino prefere feromônios masculinos. O padrão de resposta do hipotálamo concorda não com o sexo de cada pessoa, e sim com sua preferência sexual. Homens e mulheres que gostam de mulheres possuem hipotálamos que respondem ao EST, feromônio feminino, e não ao AND; se gostam de homens, o hipotálamo responde ao AND, feromônio masculino, e não ao EST.
Com base em estudos anteriores que já apontavam para a mesma direção, é razoável concluir que é a preferência do hipotálamo por um ou outro feromônio que dita nossa preferência sexual. Seja sensível a EST, e você, qualquer que seja o seu sexo, irá atrás de mulheres; ao contrário, responda a AND, e você buscará os homens. Claro, existe a possibilidade teórica de a preferência do hipotálamo ter mudado por causa do comportamento homossexual dos voluntários, ao invés de tê-lo causado. No entanto, com tudo o que se conhece sobre a dificuldade de “converter” heterossexuais em homossexuais e vice-versa e a indiferença da sexualidade a influências sociais, isso é muito pouco provável.
O que cada um faz com a sua preferência sexual já é outra estória, esta sim uma opção, que lamentavelmente deve levar em conta todas as dificuldades psicológicas que a discriminação traz. Mas, até onde se sabe, para a neurociência a preferência sexual é biológica, e não psicológica. Revelada quando o cérebro adolescente, sensibilizado pelos hormônios sexuais produzidos sob seu controle, expressa o caminho que tomou ainda na gestação, preferência sexual não se escolhe: descobre-se. Tentar mudá-la é como insistir que uma pessoa troque a cor da pele, se torne mais baixa, ou tenha olhos de outra cor. É inviável, é inútil, e é injusto.

  1. Escrevi recentemente a respeito dessas descobertas para os jornais O Estado de São Paulo e Folha de São Paulo e, como o assunto é polêmico, claro que recebi comentários de todos os tipos. Um psicanalista reclamava contra o “determinismo” e “reducionismo” da neurociência, que, segundo ele, ignora as constatações de Freud a respeito da sexualidade humana, supostamente “fruto de complexas interações sociais”, segundo o missivista. Algumas mensagens pediam mais informações sobre o assunto – o que sempre me deixa feliz, pois abrir mentes e despertar a curiosidade e o interesse do leitor são os maiores objetivos de quem escreve divulgação científica.
    Mas as mensagens que mais me alegraram vieram dos maiores interessados no assunto: dois rapazes homossexuais que me agradeciam por explicar, através da neurociência, o que eles sentiam. Nas palavras de um deles, “a informação científica sobre nós seres humanos como ANIMAIS é fundamental para entendermos nossas necessidades e manter nossa sobrevivência no futuro. Muito obrigado por tornar público o fato de sermos iguais a todos os outros seres humanos e a muitos dos animais na terra”. Transcrevo suas palavras aqui como encorajamento, na esperança de que você, profissional da neurociência e todas as áreas afins, veja a diferença que seu trabalho pode fazer para o cidadão comum.

Neuromarketing, neuroeconomia, neuroconfiança

Que a neurociência afeta a vida de cada um de nós por razões que vão muito além de gerar tratamentos novos para doenças do sistema nervoso, é praticamente certo que nenhum neurocientista duvide. O impressionante é que a abrangência do impacto da neurociência sobre a vida cotidiana não só aumenta constantemente, como fica cada vez mais evidente para o grande público.

Não que isso seja necessariamente bom: algumas notícias geram alarme, como a descoberta recente de que um simples borrifo de ocitocina no nariz pode, por agir sobre o cérebro, deixar o cidadão comum mais propenso a entregar todo o seu dinheiro a um banqueiro de idoneidade desconhecida. Outras reavivam debates antigos, como o pronunciamento do reitor de Harvard, Larry Summers, onde este argumentou que a pouca presença de mulheres nas ciências exatas poderia ter razões biológicas e acabou gerando incontáveis matérias em jornais e revistas de divulgação, moda ou cotidianas sobre as diferenças entre homens e mulheres. Outras, ainda, geram novos debates, como a possibilidade do uso tanto terapêutico quanto para pesquisa de células-tronco embrionárias humanas.

Nesta edição, o uso terapêutico de células-tronco é novamente abordado na revisão de Charles André e colegas sobre perspectivas de diagnóstico e tratamento do infarto cerebral; a descoberta e as implicações da ação promotora-de-confiança da ocitocina são comentadas; e outro tema de grande impacto para o público, a construção de falsas memórias, como as que geraram a “epidemia” de denúncias de abuso sexual na infância nos EUA na década passada, é revisado.

Ao dar voz aos neurocientistas brasileiros, a revista Neurociências, que na próxima edição completa um ano de vida, já vem contribuindo para o entrosamento entre especialistas e para a divulgação de seus trabalhos aos seus pares. A propósito, é com alegria que anunciamos ao leitor a admissão de dois membros do nosso Conselho Editorial na Ordem Nacional do Mérito Científico, na classe de Comendador: Eliane Volchan e Luiz Carlos de Lima Silveira, que uniram-se a outros 15 neurocientistas brasileiros já condecorados anteriormente, entre eles Dora Fix Ventura, também deste Conselho Editorial, admitida em 1998 na classe de Grã-Cruz.

Com hoje mais de 1.000 assinantes, a Neurociências também já desempenha seu papel de apresentar aos leitores não-especialistas os expoentes da neurociência brasileira, além de levar-lhes as novas conquistas da especialidade. O interesse do público pela pesquisa do cérebro torna cada vez mais necessário que neurocientistas sejam capazes de explicar as implicações e aplicações à vida comum das novas descobertas da neurociência. Polêmicas, por mais que sejam preocupantes, quando reforçam mitos infundados e despertam medos no público, trazem à ciência oportunidades de expor seus pontos de vista, e assim cultivar a confiança do público.

O público está ouvindo. Neurocientistas, falem!

Neurociências fazendo História

Este mês a Neurociências está em festa: comemoramos um ano de existência, e já trazendo na bagagem mais de mil assinantes, graças a todos vocês, leitores, e especialmente aos autores que nos trouxeram até aqui. Suas contribuições tornam possível que esta revista avance na sua missão de promover a integração de toda uma comunidade de especialistas nas várias áreas da ciência que revolvem ao redor da compreensão de como o sistema nervoso faz de nós o que somos.

Para comemorar o primeiro ano da história da Neurociências, trazemos neste número um pouco da história das Neurociências – esta área tão jovem, e já tão mudada desde suas origens. A constatação de que a história desta área se (re)constrói a cada novo dia é reforçada por dois artigos propondo a revisão de um conceito relativamente novo e muito útil em sua época, mas que talvez já tenha expirado: o relógio biológico.

Inauguramos neste número uma nova seção: a Prata da Casa, para divulgar publicações recentes da nossa comunidade em periódicos internacionais. Neurocientistas, por favor contribuam para esta seção chamando nossa atenção para seus trabalhos! Lamentavelmente, tivemos que abrir também nesta revista a seção In Memoriam, para homenagear dois neurocientistas que nos deixaram recentemente, Cesar Timo-Iaria e Ary Ramoa. Koichi Sameshima e Edna Yamasaki aceitaram graciosamente dividir conosco a honra que foi tê-los como seus respectivos mestres e amigos. Homenageá-los ainda em vida, no entanto, teria sido nosso desejo. Por isso, esperamos que In Memoriam seja a seção mais minguada e inconstante de toda a história por vir desta revista. Neurocientistas, por favor NÃO contribuam para a continuidade desta seção!

Por fim, e continuando na linha histórica, trazemos ainda uma Perspectiva sobre um tema que permeia a história da ciência como um todo: sua relação com a Arte, particularmente hoje que a própria Neurociência pode aspirar a desvendar conceitos como apreciação estética e criatividade. Nas palavras do escritor dinamarquês Tor Norretranders, “Science is about what we can share in an unambiguous way; art is about what we can share in an ambiguous way”. No entanto, Neurociência e Arte, diferenças à parte, se fundem no que Norberto Garcia-Cairasco, autor da Perspectiva, propõe chamar Neuro-Arte e demonstra nas quatro obras de sua autoria e inspiração neurocientífica que ilustram a capa deste número.

Como o autor nos lembra, a arte de fato sempre esteve presente na Neurociência. Mais de um século atrás, sua presença mais óbvia era nos desenhos, ricos em alguns detalhes e pobres em outros conforme a visão do artista e o entendimento do cérebro vigente na época. Hoje em dia, se computadores substituiram os bicos-de-pena, a presença da arte e do senso estético se faz clara até no que à primeira vista parece a representação mais objetiva do cérebro humano: as neuroimagens funcionais, cuja apresentação passa, no entanto, por um intenso trabalho artístico feito por neurocientistas em busca da melhor e mais bonita maneira de comunicar seus conhecimentos.

E aqui o círculo se fecha: quando a Neurociência se torna capaz de examinar, e representar artisticamente (porque mesmo ilustrações científicas são artísticas), em revistas especializadas, o cérebro do cidadão comum apreciando a arte – feito impensável poucas décadas atrás, mas hoje já reportado em cada vez mais artigos científicos. Em menos de 150 anos de vida, até isso a Neurociência conseguiu…

Cognição e consciência: história e perspectivas, do cérebro ao corpo

Cognition and consciousness: history and perspective, from the brain to the body

Resumo

Buscar explicações para como a Cognição e a Consciência humana nascem da atividade do cérebro é o objetivo mais ousado e ambicioso da Neurociência, presente desde a sua infância. Através da história da Neurociência, este artigo busca mostrar como essa disciplina tem abordado e principalmente modificado a concepção de o que são e quais são os mecanismos da Consciência e da Cognição, desde a era pré-Neurociência até as recémnascidas Neuroeconomia e Neurociência Social e às novas teorias que consideram as emoções como fundamentalmente associadas à consciência.

Abstract

Explaining how human cognition and consciousness arise from brain activity is the most daring and ambitious goal of Neuroscience, present from its infancy. By exploring the history of Neuroscience, this review seeks to show how this discipline has examined and, particularly, changed the conceptions regarding the brain mechanisms of consciousness and cognition, from pre-Neuroscience eras up to the newborn fields of Neuroeconomy and Social Neuroscience and the new theories that consider emotions as fundamentally linked to consciousness.

In “Revista Neurociências Volume II Nº 4: Revisões”.

O impacto social das neurociências

Suzana Herculano-Houzel

Cientistas gostam de pensar nas suas respectivas ciências como coisas boas: conhecimentos que contribuem para aumentar a longevidade e a qualidade de vida, trazem entendimento sobre a natureza humana, geram tecnologias e promovem a interação entre países e povos. No entanto, nem tudo são sempre flores na ciência, infelizmente. Ou felizmente: historicamente, os próprios problemas gerados pela ciência têm sido motores que propulsionam novas perguntas, novas direções, e uma aplicação mais consciente dos conhecimentos.

Este é o caso hoje das neurociências. Implantes eletrônicos, intervenções cirúrgicas, e fármacos que melhoram o desempenho cognitivo já são realidade, e têm aplicações asseguradas, algumas hoje triviais. Pegue, por exemplo, o caso do café: contém substâncias psicoativas, é um estimulante poderoso até hoje usado como padrão-ouro de comparação de novas drogas, melhora o desempenho em tarefas de atenção e memória, e é democrático, pois pode ser encontrado em qualquer esquina por até menos de R$ 1,00. Dificilmente alguém se oporá ao uso disseminado do café como aprimorador cognitivo. O que dizer, no entanto, das novas drogas em desenvolvimento? O que dizer da aplicação inusitada de novas tecnologias, como a ressonância magnética funcional, à detecção de mentiras diretamente na origem, como relatado na Seleção dos Editores deste número? Como a sociedade deve agir face a distúrbios graves hoje já da alçada das neurociências, como as sociopatias, de hereditariedade certa e fundo neurológico, mas sem qualquer perspectiva de cura ou sequer tratamento? É preciso ter ciência das aplicações potencialmente problemáticas das neurociências e discuti-las desde já, como chama à atenção do leitor Roberto Lent, na Perspectiva deste número.

O impacto social das neurociências é cada vez mais claro, e foi ilustrado em outubro de 2005 no colóquio Cérebro, Mente, Mundo: o impacto das neurociências na cultura, organizado pelo Instituto de Medicina Social da UERJ. Nascidas da neurologia e mais tarde voltadas para as bases celulares e moleculares do funcionamento normal e anormal do sistema nervoso, esse conjunto de ciências hoje já transcende os limites do cérebro individual e se preocupa em entender como cérebros interagem uns com os outros. É a nascente Neurociência Social, sacramentada em revista com este título, Social Neuroscience, a ser lançada em março de 2006 pela Psychology Press. Tratase de uma aproximação bem-vinda entre as ditas Humanidades e as Ciências Biomédicas, que já não podem mais, ou não deveriam mais, traçar caminhos paralelos. Pois ambas tratam, em última análise, da mesma questão: o comportamento humano. Se a longa disputa entre Natureza e Ambiente, Biologia e Sociedade, já mostrou que todos os caminhos levam ao cérebro, é natural que os dois campos, ambos filhos da filosofia separados há alguns séculos e hoje ensinados inclusive em prédios diferentes nos campus universitários, voltem a se encontrar aqui: nas neurociências.

Amor, meditação e o Dalai Lama

Suzana Herculano-Houzel

Coisas estranhas têm acontecido nas reuniões anuais da Society for Neuroscience, entidade norte-americana que agrega neurocientistas de vários países. Os corredores antes ocupados apenas por estruturas moleculares, eletrofisiologia sensorial, desenvolvimento, neurotrofinas e outras drogas agora abrigam várias dezenas de pôsteres falando sobre temas inusitados: estresse social, decisões econômicas, apreciação musical, meditação, sexo e paixão.

Muito vem do advento da ressonância magnética funcional, que permite vasculhar o cérebro acordado em busca de zonas ativadas ou desativadas conforme os pensamentos do dono. Graças a ela, agora a neurociência pode se meter nos sentimentos mais nobres, subjetivos e pessoais de quem se voluntaria à ciência. Há quem não goste dos resultados, que invadem a privacidade alheia e mostram milimetricamente onde faíscas se acendem no cérebro enquanto ele decide entre 20 reais agora ou 40 amanhã, se arrepia com uma música, medita, vê a pessoa amada, admira fotos eróticas, ou mesmo tem um orgasmo (sim, sim, quem tem orgasmos é o cérebro).

Amor, paixão e desejo não deveriam ser quantificados ou parametrizados, muito menos explicados, reclamam alguns. Outros protestam indagando o que se ganha sabendo “onde” essas coisas acontecem no cérebro. O que a neurociência faz, além de comprovar e sugerir mecanismos para o que o senso comum já sabia: que a paixão nos cega, nos torna obsessivos, nos tira do rumo? Por outro lado, quanto não se perde da poesia, quando “eu te amo” passa a poder ser trocado por “meu núcleo acumbente quer muito ficar perto de você”? A beleza da música não se torna menor se for decomposta em cumprimento de expectativas e sincronia entre regiões cerebrais? E se o estado de iluminação, normalmente alcançado às custas de anos de meditação, pudesse ser atingido com um único eletrodo situado estrategicamente no cérebro?

Curiosamente, a resposta dada à última pergunta pelo Dalai Lama em pessoa é “eu seria totalmente a favor”. Convidado a proferir a primeira palestra da série Diálogos entre Neurociência e Sociedade na 35a reunião anual da SfN, sediada em Washington, DC em novembro de 2005, Sua Santidade o Dalai Lama falou meia hora sobre sua infância de menino questionador e contestador, e durante outra meia hora respondeu a uma série de perguntas de uma audiência mesmerizada perante sua figura singela, simpática e sorridente.

Seu trato com pessoas comuns é informal porque, em suas palavras, a verdade é mais importante do que uma atitude cerimoniosa. Quando um dia lhe foi recomendada cautela com a ciência, por ser esta uma destruidora da realidade, ele replicou que a ciência apenas faz o que o budismo faz: busca a verdade. Sem investigação, não é possível enxergar a realidade. Budistas, como cientistas, são céticos – e é saudável para ambos, ele diz, rejeitar a tradição quando face a contradições.

Apreciador de longa data da neurociência, o Dalai Lama adota perante esta uma postura condizente com seu empenho em promover dois valores humanos: o intelecto e o afeto. Quando perguntado se a compaixão para com todos os seres pode conviver com a pesquisa animal, Sua Santidade lembrou que seus companheiros tibetanos não-vegetarianos se deparam com problema semelhante. Se matar um animal é necessário, que isso seja feito com algum sentimento, com empatia. Sua atitude em relação a pesquisas que promovam emoções positivas é de encorajamento. “Eu gostaria de ser o primeiro paciente a ter removidas as regiões cerebrais responsáveis pela raiva e pela inveja”, disse. Se a neurociência tornasse mais fácil a meditação sem prática, ele seria a favor? “Como para a cirurgia do cérebro, sim. Mas, como as drogas ansiolíticas, não é o ideal se, para dar tranqüilidade, uma medicação adormece partes do cérebro que são fundamentais. Bom seria manter a faculdade crítica, um nível de consciência metacognitiva que consegue enxergar suas próprias falhas”.

Quanto à possibilidade de a neurociência fazer progressos sobre a relação cérebro-mente, o Dalai Lama acredita que primeiro será necessário chegar a uma boa definição do que seja a consciência. No que tange a funções específicas, no entanto, ele está certo de que a compreensão dos circuitos cerebrais envolvidos trará avanços. “E se você fosse se tornar neurocientista amanhã, qual seria o tema da sua tese?”, perguntou um espectador, provavelmente certo de ouvir “Meditação” como resposta. Mas não: sábio, e sempre sorridente, o Dalai Lama respondeu que precisaria de mais uns dias para pensar com muito cuidado…

E assim, reconfortados pelo Dalai Lama de não estarem destruindo a realidade ou a poesia da vida, vários milhares de neurocientistas voltaram para seus hotéis, para então seguirem investigando as bases cerebrais do amor, da empatia, e das decisões econômicas, como o leitor encontrará nesta edição. E, por que não, da consciência, palavra cuja definição escapa até ao Dalai Lama.

Stevens Kastrup Rehen, presidente da SBNeC

Suzana Herculano-Houzel
Stevens Kastrup Rehen é neurocientista, professor adjunto do Departamento de Anatomia da Universidade Federal do Rio de Janeiro, recém-chegado ao país após cinco anos de pós-doutorado nos EUA. Mas não se engane com o nome estrangeiro: por trás dele há um carioca de 35 anos, doutor há apenas seis anos e já com 21 artigos científicos e a atual presidência da Sociedade Brasileira de Neurociência e Comportamento (SBNeC) no currículo. A origem do nome, aliás, reflete aquela mistura de povos tão brasileira: Kastrup é o sobrenome do tataravô dinamarquês, que se casou com uma gaúcha; Rehen é do tataravô Ulrich Rehen, franco-alemão da Alsácia que foi para Ilhéus, na Bahia, se casou com Don’Anna e fez uma família grande da qual Stevens conhece apenas o avô, que veio para o Rio. Com sobrenomes tão incomuns, o prenome não poderia ficar para trás: Darwin foi a primeira opção do pai, que sempre se interessou por ciência. “Por sorte ele mudou de idéia e me chamou de Stevens. Eu nunca ia conseguir trabalhar com ciência se eu me chamasse Darwin!”, brinca.
Em entrevista concedida em seu laboratório à revista Neurociências, Stevens fala sobre o começo da sua carreira; sua experiência de pós-doutorado nos EUA, onde descobriu que os neurônios no cérebro adulto normal não possuem todos o mesmo genoma, ao contrário do que dizem os livros didáticos de biologia; as dificuldades para trabalhar com células-tronco embrionárias humanas; e os novos rumos da SBNeC, que ele presidirá por mais um ano.

Suzana: Você começou sua carreira em biologia na Unicamp. Eu só o conheci mais tarde, na UFRJ, mas lembro que você fez vestibular sentado na minha frente, por causa do nome totalmente incomum na carteira de identidade sobre a sua mesa!

Stevens Kastrup Rehen: Foi na época do vestibular nacional para a Unicamp, nós sentávamos próximos por causa dos nomes! A Unicamp era muito bem cotada, e eu me senti atraído. Eu comecei a estudar lá, mas estava muito ligado ao Rio e voltei no segundo semestre, para cursar Biologia na UFRJ.

S: E desde o começo você tinha interesse em neurociências?

SKR: Eu tinha uma visão romântica da neurociência, lia muito SuperInteressante e Ciência Hoje e vi na revista um artigo do Dr. Rafael Linden [hoje diretor do Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho, UFRJ] que me interessou. A oportunidade de trabalhar com ele no Instituto de Biofísica veio a calhar, então acabei fazendo meu primeiro estágio de iniciação científica com o Rafael, em um projeto da Prof. Ana Maria Blanco Martinez, da Histologia, em microscopia eletrônica. Eu trabalhei com isso uns 6 ou 7 meses e então comecei a me envolver com a cultura de explantes, que virou minha tese de mestrado.
S: E depois você fez carreira no laboratório do Rafael, com a cultura de explantes.
SKR: Eu fiz o mestrado e o doutorado com ele. No laboratório, eles preparavam explantes [de retina] para produzir meio de cultura condicionado, em busca de identificar fatores tróficos produzidos pela retina que poderiam ser importantes para a sobrevivência das células. Eu propus que, ao invés de usar o explante como um simples produtor de fatores tróficos, a gente examinasse o próprio explante em cultura, já que ele é um tecido muito mais próximo de uma retina íntegra do que as células dissociadas em cultura que se estudavam habitualmente.

S: E foi aí que vocês começaram a fazer ensaios de morte celular no explante.

SKR: Essa é uma das memórias que eu acho mais interessantes. Eu apresentei um seminário sobre o trabalho de um pesquisador chamado Peter Clarke. Nesse trabalho eles tentavam inibir a produção de fator trófico usando um inibidor de síntese protéica. Como na época não sabíamos qual era o fator presente no explante, aliás não sabíamos nem se era uma proteína, eu sugeri que usássemos um inibidor de síntese protéica para ver se, na sua presença, o meio condicionado pelos explantes ainda teria efeito trófico. Ao mesmo tempo, quisemos olhar o material do explante para ver se ele não havia degradado. Então veio o primeiro problema: o explante de retina tem toda uma estrutura tridimensional que precisávamos cortar sempre da mesma maneira específica. Na época a gente criou o INOREX – INstrumento ORientador de Explante –, duas chapinhas de metal que eu fiz com o José Nilson dos Santos, nosso técnico, para conseguir orientar e cortar o material. Aí veio o fenômeno interessante. Nessa fase do desenvolvimento, a retina tem essencialmente dois tipos de células: as ganglionares, que enviam seus prolongamentos para o cérebro, e as progenitoras, na camada neuroblástica. Ao fazer o explante, as células ganglionares normalmente morriam, pois tinham o axônio cortado. Quando usávamos o inibidor de síntese protéica, as ganglionares não morriam mais, mas muitas das células da camada neuroblástica morriam. Eram efeitos antagônicos na mesma retina, e o mestrado foi em cima disso: tentar caracterizar o que acontecia na retina sob bloqueio da síntese de proteínas. A gente propôs que existia um mecanismo de morte celular dependente de síntese protéica e outro independente de síntese protéica, na verdade um mecanismo onde era necessário produzir proteínas para matar as células, e outro para salvar as células. Fiquei o mestrado e o doutorado tentando caracterizar esses dois mecanismos.

S: E vocês chegaram a identificar o fator?

SKR: Não. Foi um período em que era legal e ao mesmo tempo frustrante estar no Brasil. Você começa a ter um monte de idéias interessantes, mas a capacidade do grupo para investigar os genes anti-apoptóticos e avançar era limitada. Foi a época em que começaram a surgir Bcl-2, Bcl-x e outros fatores que talvez fossem produzidos ou reprimidos na retina. Era uma época difícil para fazer neurociência molecular no Brasil, e a ponte entre biologia molecular e neurociências ainda não estava, como ainda não está, solidificada no país. Meu colega Alysson Renato Muotri levou a biologia molecular aprendida no Brasil para o laboratório do Dr. Fred Gage, que estuda células-tronco, no Instituto Salk, e isso gerou um salto qualitativo imenso na pesquisa do laboratório em função do background do Alysson em técnicas de biologia molecular. Esse é só um exemplo. É preciso fazer o mesmo aqui, pegar o pessoal craque em biologia molecular e colocá-los nos laboratórios de neurociência. Na época não tínhamos essa formação, mas pudemos descrever as fases do desenvolvimento em que as células são sensíveis ou resistentes ao inibidor de síntese protéica: não é só a célula proliferante que depende de síntese protéica para não morrer, é a célula que acabou de sair do ciclo celular, e antes de se diferenciar, como se ela tivesse um período de “alforria” em que ela produz proteínas que evitam que ela morra.

S: Foi nessa época que você fez concurso para professor no Departamento de Anatomia da UFRJ?

SKR: Isso. Na época o Roberto [Roberto Lent, professor titular do Departamento] estava renovando o Departamento de Anatomia, houve um concurso, e ele me perguntou se eu não gostaria de tentar uma vaga. Eu entrei para o departamento em 1995 como professor auxiliar, ainda fazendo o mestrado, depois me transferi para o Instituto de Biofísica em 1999, e só defendi o doutorado em 2000. Eu saí para o pós-doutorado um mês depois de defender o doutorado.

S: Há uma tradição de sair do país para fazer pós-doutorado em laboratórios de pesquisadores que já conhecemos pessoalmente. Foi o seu caso?
SKR: Não, no meu caso foi completamente diferente. Eu queria estudar as origens da diversidade no cérebro: o que faz com que um neurônio se torne diferente do outro? Há uma relação com a morte celular que eu tinha visto no doutorado? Se há proteínas que fazem umas células morrerem e outras sobreviverem, isso poderia fazer parte de um mecanismo de seleção de quais células devem compor uma estrutura, conforme sua necessidade? Fui procurando linhas de pesquisa e laboratórios que me interessavam, dentro dessa idéia de relacionar seleção natural de células com diversidade do cérebro. Foi uma estratégia de busca um pouco ingênua, mas por sorte eu me saí bem. Busquei pós-doutorados com o Karl Herrup [na Case Western Reserve University], Susan McConnell [Stanford University] e Jerold Chun [University of California in San Diego, atualmente no Scripps Research Institute]. Fiz entrevistas com os três, e simpatizei muito com o Jerold e com sua linha de pesquisa. Ele tinha trabalhado com o David Baltimore, ganhador do prêmio Nobel, e descreveu a expressão no cérebro de RAG-1, uma proteína importante para rearranjos de DNA no sistema imunitário. Ao mesmo tempo, ele estava interessado em trabalhar com proteínas que faziam recombinação de DNA, como a XRCC-4 e a Ligase-4, e participou de um trabalho fantástico com o Fred Alt mostrando que no knockout para XRCC-4 e Ligase-4 as células que morrem são as pós-mitóticas recentes, ou seja, as mesmas que morrem quando eu inibia a síntese protéica! Eu pensei que talvez fossem essas as proteínas envolvidas na morte celular nos explantes que eu tinha estudado no doutorado: e se essas fossem as proteínas importantes para selecionar se uma célula deveria sobreviver ou não?

S: Mas sua experiência no doutorado também contribuiu bastante para o laboratório do Jerold, não?
SKR: O Jerold descreveu receptores para ácido lisofosfatídico (LPA) na zona ventricular do cérebro em desenvolvimento, e estava estudando os efeitos do LPA sobre neurônios em cultura, dissociados. Como eu trabalhava aqui com explantes de retina, minha visão era muito mais do tecido, do órgão, do que das células isoladas. Eu usei minha experiência do doutorado para criar um modelo para estudar a anatomia do córtex cerebral em cultura. Colocamos explantes do córtex em cultura, aplicamos LPA, e observamos que o córtex do camundongo, normalmente liso, se torna girificado, devido a uma redução da morte celular. Daí surgiu a idéia de que o LPA pode ser um fator intrínseco do cérebro que ajude na girificação do córtex. Esse foi um trabalho feito em paralelo com o estudo do possível rearranjo de DNA em neurônios.
S: Você achava, então, que as proteínas que fazem rearranjos de DNA também estariam envolvidas na geração de diversidade neuronal?

SKR: Essas enzimas importantes para o rearranjo de DNA no sistema imunitário também poderiam gerar diversidade no sistema nervoso. O que faz com que neurônios diferentes expressem proteínas diferentes e tenham morfologias diferentes talvez não fosse apenas o controle de expressão gênica, como se acredita tradicionalmente, mas também rearranjo de DNA, parecido com o que gera diversidade de anticorpos no sistema imunitário.

S: Como você descobriu as aneuploidias no sistema nervoso [alterações no número normal de cromossomos da célula], que já lhe renderam seis publicações?

SKR: Parece que a aneuploidia não tem relação com sobrevida celular, mas tem tudo a ver. Na época, era muito difícil detectar rearranjos de DNA em neurônios individuais. Era preciso fazer PCR em células isoladas, o que não é trivial. Por outro lado, estavam surgindo em citogenética ferramentas moleculares de análise de seqüências de DNA usando sondas de cores diferentes: o FISH (hibridização in situ fluorescente) e o SKY (cariotipagem espectral), que é um FISH sofisticado, onde você pega sondas de todas as seqüências, misturadas, e aplica sobre as células. Como estávamos procurando rearranjos de DNA, nossa hipótese era que haveria translocações de DNA no sistema nervoso, dependentes da expressão de RAG-1, XRCC4 e Ligase-4, e sem as quais as células morreriam. Se essa hipótese estivesse correta, deveria ser possível encontrar microdeleções ou translocações nos cromossomos dos neurônios. Ninguém tinha olhado isso antes, e a única maneira de olhar isso seria através de cariotipagem molecular [técnica de identificação e contagem dos cromossomos duplicados em células na metáfase da divisão celular].

S: E você sabia fazer cariotipagem?

SKR: Eu não sabia, nunca tinha visto um cromossomo antes, e me botaram para fazer isso com um livro nas mãos. Nós conseguimos, ficamos animados, mas toda vez que fazíamos a cariotipagem, obtínhamos um número “errado” de cromossomos. Trabalhávamos com camundongos na época, e ao invés de encontrarmos 40 cromossomos nas células progenitoras do córtex cerebral, contávamos 39, ou 38. Nós achávamos que estávamos fazendo errado, então procuramos controles para checar o método. Usamos linfócitos, como de costume nos laboratórios, e o resultado era sempre 40 cromossomos. Ficamos mais confiantes e voltamos para os neurônios, mas o número de cromossomos continuava variando: às vezes era 39, às vezes 37. Parecia que havia alguma coisa interessante ali. Nos trabalhos, as pessoas normalmente contavam 20 esfregaços de cromossomos, então resolvemos exagerar e contar 200. Fizemos tudo exagerado, e os resultados se mantinham. Fazíamos a cariotipagem e SKY, mas não encontrávamos translocações, somente aneuploidias.

N: Mas essas aneuploidias não poderiam ser o resultado de uma enorme taxa de erros na divisão celular?

SKR: A princípio, sim, a aneuploidia poderia ser matéria-prima para seleção: células aneuplóides morreriam em seguida, e sobrariam apenas as outras, euplóides. Isso justificaria inclusive a alta taxa de morte na região [a zona ventricular do córtex cerebral]. Foi então que passamos a estudar neurônios pós-mitóticos, usando FISH simples, com uma ou duas sondas para cromossomos específicos, já que a cariotipagem só pode ser feita em células em divisão, num animal em desenvolvimento. E observamos que, também no animal adulto e normal, havia vários neurônios diferenciados que apresentavam essa anomalia cromossômica. Curiosamente, e ao contrário do que se acreditava, talvez a aneuploidia seja a norma no sistema nervoso adulto, uma característica de neurônios diferenciados, e possivelmente um mecanismo padrão de gerar diversidade celular no sistema nervoso, diferente do que ocorre no sistema imunitário.

S: Você continua seguindo essa linha de pesquisa até hoje, aqui no Brasil?

SKR: Sim. Se essa hipótese é verdadeira e é preciso perder cromossomos para que uma célula se diferencie em neurônio, uma célula-tronco só deveria perder cromossomos se ela se transformar em neurônio, e não em célula cardíaca, por exemplo – ou talvez ela somente se transforme em neurônio se ela perder cromossomos. Nós não sabemos quem é causa e conseqüência, mas esta é a razão para trabalharmos com células-tronco embrionárias aqui no laboratório: examinar células primitivas, o mais pluripotentes possível, e tentar manipular a ploidia da célula para ver se isso influencia a diferenciação em neurônio.
S: Como você manipula a ploidia da célula? É possível remover um cromossomo específico?

SKR: A maneira simples é fazer o inverso: induzir a diferenciação da célula e contar seus cromossomos. Já temos resultados preliminares mostrando que quando você induz a diferenciação da célula-tronco em neurônio, ela perde cromossomos. Outra maneira, que parece ficção científica, é usar a técnica de pinça óptica para tentar remover cromossomos específicos das células. Estamos começando a tentar fazer isso, em colaboração com Nathan e Moysés Nussenzweig, aqui no departamento.

S: Você passou cinco anos trabalhando com o Jerold Chun. Boa parte dos nossos cientistas que deixam o país não voltam. Você sempre pensou em voltar?

SKR: Eu fui para os EUA certo de que voltaria para o Brasil. Dois anos depois eu fiquei balançado, mas eu já estava montando este laboratório no Departamento de Anatomia, com material doado pelo Jerold e pelo Dr. Fred Gage, do Instituto Salk, e que eu trazia aos poucos. Eu nunca perdi contato com o Brasil. A volta não foi sofrida, eu não me arrependo e estou extremamente feliz. Mas acho que poderia estar bem lá, também. Não acho que as pessoas que estão lá sejam melhores ou piores do que as daqui. Acho que é preciso optar e estar feliz onde quer que você esteja.

S: Mas como você compara fazer o tipo de neurociência que você faz no Brasil e no estrangeiro? Há dificuldades?

SKR: Há, sim, há problemas cruciais que é preciso resolver, não só para a neurociência como para outras áreas também, como a importação de material biológico, o problema com a greve da ANVISA, o preço e tributação exorbitante em cima dos reagentes.

S: Quando você voltou ao Brasil, você já trabalhava com células-tronco. Nos EUA você já tinha dificuldades para trabalhar com essas células?
SKR: Sim, a lei de agosto de 2001 do governo Bush limita o trabalho financiado pelo governo às linhagens de células-tronco embrionárias humanas do NIH [Institutos Nacionais de Saúde norte-americanos]. São as primeiras linhagens descritas, e elas têm vantagens e desvantagens. Em colaboração com o grupo do Salk, eu trabalhava com uma linhagem do NIH e com células-tronco embrionárias derivadas por uma empresa privada, e era uma situação louca. Meu salário vinha de fonte privada, não do governo americano. Minha pipeta não podia tocar no material do governo americano, o fluxo laminar e as caixas de lâminas também não. Era um mini-laboratório dentro de um laboratório maior, exclusivamente para trabalhar com as células do NIH.

S: Como era a situação no Brasil da pesquisa com células-tronco embrionárias em 2005, quando você voltou ao país?Já havia grupos trabalhando com essas células?

SKR: Não, nós fomos o primeiro grupo a usar células-tronco embrionárias humanas aqui. Eu trouxe uma linhagem de células-tronco embrionárias fornecida pelo Dr. Douglas Melton, da Universidade Harvard, não autorizadas pelo Governo Bush. São oferecidas gratuitamente à comunidade científica internacional, enquanto um tubo das demais células-tronco embrionárias disponíveis nos Estados Unidos (incluindo as do NIH) custa 5 mil dólares. Douglas Melton é um super pesquisador em biologia do desenvolvimento, sensível à importância da pesquisa com células-tronco embrionárias por ter dois filhos com diabetes, então ele oferece essas células gratuitamente para quem quiser pesquisá-las.

S: E logo depois de você chegar começou a discussão para a regulamentação do uso de células-tronco embrionárias.
SKR: A lei de biossegurança foi proposta em 24 de março de 2005, e sancionada em novembro. A lei permite a pesquisa, e não aplicações como a transferência nuclear para clonagem. Mas para a pesquisa que precisamos fazer agora, ela já é suficiente.

S: Mas havia outros grupos no Brasil usando células-tronco, não?

SKR: Não células-tronco embrionárias humanas. Havia grupos que trabalhavam com células-tronco adultas fazendo coisas fantásticas, havia também a Lygia Pereira da Veiga, na USP, fazendo um trabalho muito interessante com células-tronco embrionárias de camundongo. Hoje felizmente há outros grupos brasileiros que também conseguiram células-tronco embrionárias humanas com o Dr. Douglas Melton, e já começaram a fazer pesquisas com elas. Estamos inclusive conversando bastante, discutindo protocolos e estratégias de cultivo, pois a comunidade científica brasileira precisa se unir para avançar rapidamente nesses estudos. As células-tronco embrionárias humanas são diferentes das embrionárias de camundongo e das células-tronco adultas: são mais sensíveis, e exigem um meio de cultura bem mais específico e caro.

S: Muito da discussão sobre o uso de células-tronco embrionárias humanas girava ao redor da definição de vida e o problema de destruir um embrião para colher células-tronco. Qual é a sua visão sobre o assunto?

SKR: Eu tenho uma posição bem clara na minha cabeça. Definir quando começa a vida é impossível, e as definições variam segundo o momento histórico e a cultura. Os judeus acham que a vida começa quando ocorre a nidação [a implantação do embrião no útero]; os muçulmanos têm uma visão parecida, e aceitam que o embrião seja usado em prol de um bem maior. O que eu tento usar como definição é o seguinte: se você define a morte como a perda de funcionamento do sistema nervoso central, a vida deveria ser definida de forma semelhante, a partir da existência de um primórdio do sistema nervoso central. Isso só surge a partir do 14º dia de gestação. Quando se trabalha com blastocistos ou embriões anteriores a esse período, não há vida ainda, no sentido oposto da definição de morte aceita hoje.

S: Quais são suas linhas de pesquisa hoje?

SKR: Nós estamos examinando a influência de fatores fosfolipídicos, como o LPA, sobre a diferenciação de células-tronco neurais, não-embrionárias. Trabalhamos com neurosferas e examinamos a interação dos neurônios com outras células, mediada por esses fatores fosfolipídicos. Outra linha é o exame do papel da aneuploidia, ou da estabilidade cromossômica, para a manutenção e cultivo de células-tronco embrionárias e eventualmente no processo de diferenciação neuronal. Temos hoje três alunos de doutorado, cinco alunos de iniciação científica, colaborações com a Unifesp, USP, Incor, UFF, Biofísica da UFRJ, Instituto Salk. Eu e Jerold também temos o desejo de continuar colaborando, e estamos buscando financiamento específico para isso.

S: Logo ao chegar, você foi eleito presidente da SBNeC. Parece que a diretoria estava apenas esperando que você chegasse…

SKR: Fui sondado dois dias antes da reunião da FeSBE de 2005, em que houve a eleição, sobre assumir a presidência, e disse “Não, de forma alguma!” Depois de muita conversa e algumas cervejas eu mudei de idéia… Eu fico feliz e honrado, mas durante os primeiros três meses após a eleição pensei que talvez não tivesse sido o momento ideal. Mas agora já estou conseguindo administrar a presidência, junto com a diretoria. Estamos revitalizando o site da SBNeC, que tem cerca de 2.000 membros. Criamos também a Medalha de Neurociências, que será entregue ao Prof. Carlos Eduardo Rocha-Miranda na próxima reunião da FeSBE. Estamos investindo muito em resgatar a história da neurociência no Brasil. Queremos fazer um livro, um DVD e uma rádio em podcasting sobre o assunto, começando com o Carlos Eduardo Rocha-Miranda, Ivan Izquierdo, Frederico Guilherme Graeff, Eduardo Oswaldo Cruz. Queremos ainda conversar com pessoas que trabalharam com pesquisadores que já faleceram e resgatar sua história.

Suzana Herculano-Houzel
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